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Dezembro 2001
Antitrombina III na
Sepsis: mais uma boa hipótese falhada!
High-dose
antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial
Warren BL, Eid A, Singer P,
Pillay SS, Carl P, et al, for the KyberSept Trial Study Group
JAMA 2001;286:1869-78
Comentário (pdf):
A sepsis é
caracterizada por um conjunto de manifestações clínicas,
hemodinâmicas e laboratoriais resultantes da activação de
diversas cascatas pró-inflamatórias. No entanto, até ao final
do ano 2000, todas as terapêuticas anti-inflamatórias testadas
na sepsis não foram coroadas de êxito. Entre outras
manifestações a sepsis caracteriza-se por uma activação da
hemostase, conduzindo à formação de microtrombos com
compromisso da microcirculação e disfunção endotelial. Em
face destes achados, propôs-se que a suplementação dos doentes
sépticos com anticoagulantes endógenos, como a antitrombina III
(ATIII) ou a Proteína C, poderia ter um efeito positivo uma vez
que estes estão frequentemente deficitários. O trabalho de
Gordon Bernard et al. [1] vem ao encontro desta hipótese. Neste
grande ensaio, o tratamento com Proteína C activada recombinante
(rAPC) diminuia significativamente a mortalidade dos doentes com
sepsis grave, de 30.8% no grupo placebo para 24.7% no grupo rAPC
(p=0.005) (vide comentário de Abril 2001).
No nº de 17 Outubro de 2001 do JAMA, Brian Warren e os investigadores do KyberSept Trial [2] publicaram os resultados de um grande ensaio randomizado (n=2314 doentes) em que foi estudado o efeito sobre a mortalidade aos 28 dias de doses elevadas de ATIII em doentes com sepsis grave e choque séptico. A intervenção terapêutica consistia em administrar, até 6 horas após o início do quadro clínico, ATIII (30.000 UI ao longo de 4 dias) ou placebo. Mais de metade dos doentes apresentava à entrada actividade de ATIII < 60% do normal, que foi corrigida com a administração de ATIII. Contudo, a mortalidade aos 28 dias do grupo que fez ATIII foi semelhante à do grupo controlo, 38.9% vs 38.7% (p=0.94), respectivamente (risco relativo: 1.01 com intervalo de confiança a 95%: 0.91 a 1.11), assim como a mortalidade aos 56 e 90 dias. Em simultâneo, a terapêutica com ATIII não foi desprovida de risco hemorrágico (risco relativo: 1.71; intervalo de confiança a 95%: 1.42 a 20.6). Mais, nos doentes que fizeram ATIII e heparina simultaneamente, 1 em cada 10 doentes tratados teve uma complicação hemorrágica (23.8% vs 13.5%, p<0.001).
A análise de subgrupos, desenhada à priori, revelou mais alguns dados interessantes relativamente aos efeitos da heparina (Tabela 1).
Tabela 1 – Mortalidade aos 28 dias das sub-populações com e sem heparina
Mortalidade aos 28 d, % |
||||
Administração de heparina |
N |
placebo |
ATIII |
RR (IC 95%) |
Não |
698 |
43.6 |
37.8 |
0.86 (0.73 – 1.02) |
Sim |
1616 |
36.6 |
39.4 |
1.08 (0.96 – 1.22) |
Entre os doentes que fizeram heparina nos 4 dias do protocolo, a mortalidade do grupo ATIII foi de 39.4% enquanto que a do grupo controlo foi de 36.6% (risco relativo: 1.08; intervalo de confiança a 95%: 0.96 a 1.22). Em contrapartida, os doentes que não fizeram heparina, os do grupo ATIII apresentaram uma mortalidade aos 28 dias de 37.8% e os do grupo placebo 43.6% (p=0.08). Aos 90 dias, a diferença de mortalidade entre estes 2 últimos subgrupos atingia significância (44.9% vs 52.9%, p=0.03). Uma vez que a heparina bloqueia a ligação da ATIII aos glicosaminoglicanos endoteliais, os autores propõem este mecanismo para explicar a ausência de efeito da ATIII nos doentes que fizeram heparina. Pelo mesmo motivo, no subgrupo que não fez heparina, a ATIII já conseguia um efeito benéfico em termos de mortalidade. Mas é preciso ter alguma prudência nestas interpretações:
Porquê esta falta de eficácia da ATIII? Porque é que 2 ensaios com fundamentação científica semelhante e utilizando anticoagulantes endógenos com um mecanismo de acção sobre a coagulação comparável têm resultados tão díspares? Mais uma vez se deve fazer a pergunta formulada por Roger Bone em 1996: “Porque é que os ensaios sobre a sepsis falham?” [3]. Não me vou alargar sobre este tema, mas um dos motivos destes insucessos será seguramente ainda não haver um conhecimento sólido dos mecanismos fisiopatológicos da sepsis que nos permita manipular ou intervir sobre eles de forma electiva. Se o mecanismo de acção destes fármacos sobre a sepsis fosse dependente do seu efeito anticoagulante, então seria de esperar que os doentes que fizessem heparina, concomintante ou não com ATIII, teriam um benefício. Contudo, o trabalho de Brian Warren et al. mostrou exactamente o contrário. Em consequência, os resultados do ensaio com rAPC têm de ter uma explicação adicional. Neste trabalho observou-se uma diminuição significativa dos d-dímeros e da interleucina-6 (IL-6) durante a infusão do rAPC. Estes achados apontam para um efeito deste fármaco sobre a coagulação mas também sobre a inflamação. Neste ensaio não foi feita a comparação da mortalidade entre doentes com e sem heparina concomitantemente à infusão de rAPC, no entanto a incidência de complicações hemorrágicas foi semelhante.
Concluo chamando atenção para dois aspectos. Mais uma vez ficou demonstrado que ensaios clínicos bem conduzidos têm o mérito de proteger os doentes de intervenções terapêutica nocivas e/ou ineficazes, mesmo quando as hipóteses formuladas são cientificamente “lógicas”. Enquanto não estiver terminada a avaliação da utilização da rAPC na sepsis (ensaio fase III-B), nem surgirem novos dados na literatura, vamos tratar os nossos doentes sépticos da mesma forma de sempre, isto é, com terapêutica de suporte.
To Lower Infletion Point with love…
Alveolar
Derecruitment at Decremental Positive End-Expiratory Pressure
Levels in Acute Lung Injury. Comparison with the lower inflection
point, oxygenation, and compliance
Maggiore SM, Jonson B, Richard JC, Jaber S, Lemaire F,
Brochard L
Am J Respir Crit Care Med 2001;164:795-801
Comentário (pdf):
Desde há quase 25
anos que o “lower inflection point” (LIP) da curva
pressão/volume (PV) é interpretado como valor da pressão de
abertura de alvéolos colapsados nos doentes com ARDS. Por isso,
foi proposto como guia para a selecção do PEEP
“óptimo”. Todavia, nos últimos anos esta
interpretação tem sido posta em causa. Existem diferentes tipos
de colapso alveolar (atelectasias de compressão e de absorção)
com comportamentos diferentes em termos de recrutamento, o
recrutamento não termina no LIP mas continua ao longo de quase
toda a curva PV, o LIP é um ponto do ramo inspiratório da curva
PV contudo é provável que o ramo expiratório seja mais
informativo em termos de pressão crítica de
encerramento/colapso alveolar. Por tudo isto, François Lemaire
[1] questiona a importância clínica das curvas PV.
É a esta pergunta que o seu grupo tenta responder num trabalho publicado recentemente no “blue journal” [2]. Os autores realizaram sucessivas curvas PV desde PEEP 20 ou 15 cmH2O, com diminuições de PEEP de 5 em 5 cmH2O até ZEEP, medindo o volume de “desrecrutamento” (VDER) com objectivo de encontrar uma pressão crítica de encerramento. Estudaram 16 doentes, dos quais 14 com ARDS. Apesar de não ser este o objectivo do trabalho houve uma elevada mortalidade (81.25%) cujas causas não são discutidas. Verificaram que a diminuição do PEEP implicava sempre “desrecrutamento”, e que essa perda de volume estava uniformemente distribuída ao longo dos diferentes valores de PEEP, não se encontrando uma pressão crítica de encerramento. Não conseguiram por isso encontrar um PEEP “óptimo” que definisse a pressão de encerramento. Além disso, não encontraram correlação entre o LIP e o VDER. O estudo da relação PaO2/FiO2 nos diferentes patamares de PEEP mostrou que a oxigenação piorava com a diminuição do PEEP e mais, que a queda da PaO2/FiO2 associada à diminuição do PEEP se correlacionava com o VDER. Mais uma vez não encontraram correlação entre a PaO2/FiO2 e o LIP. Finalmente, verificaram que a compliance máxima (segmento da curva PV entre o LIP e UIP) aumentava significativa e gradualmente com a diminuição do PEEP. Como encontraram correlações entre a compliance em ZEEP e o VDER com PEEP 15 cmH2O assim como entre a compliance em ZEEP e a PaO2/FiO2 com PEEP 15 cmH2O, concluíram que a compliance em ZEEP reflectiria o potencial de recrutamento alveolar.
Mais uma vez ficamos a saber que o facto de encontrarmos a melhor compliance num doente com ARDS nada significa em termos de recrutamento. Maximum compliance may indicate maximum shear (Luciano Gattinoni, Genebra, 2001). Como já tinha sido anteriormente sugerido num modelo matemático, a diminuição da compliance com a subida do PEEP pode reflectir recrutamento alveolar [3]. Que o recrutamento se dá ao longo de uma grande amplitude de pressões e que por vezes só com pressões muito elevadas (por exemplo, PEEP = 45 cmH2O e PIP = 60 cmH2O) se consegue recrutar eficazmente o pulmão com ARDS [4]. Que provavelmente mais do que olharmos para a morfologia das curvas PV, para o LIP, para a compliance deveremos olhar antes para o efeito do PEEP sobre a oxigenação, uma vez que pelo menos do ponto de vista teórico, recrutamento alveolar num doente com ARDS deve diminuir o shunt e portanto melhorar a oxigenação. Apesar de importantes avanços, ainda não se encontrou uma metodologia consensual para a determinação do PEEP “óptimo”. A metodologia que, presentemente, me parece mais próxima de conseguir este objectivo foi a proposta por Marcelo Amato (Estoril, 2001) (vide www.spci.org Imagens em UCI/recrutamento alveolar no ARDS). Esta abordagem por um lado permite fornecer pressões capazes de recrutar atelectasias com pressões de abertura muito elevadas e por outro, proporciona um mecanismo para encontrar o PEEP “óptimo”, sendo sempre a oxigenação o guia na tomada de decisões.
Apesar de todas as destas dúvidas, actualmente já existem algumas certezas. Escolher o PEEP “óptimo” em função do LIP e/ou da compliance máxima não é seguro. O que não sabemos ainda, é qual a melhor forma de recrutar assim como que PEEP escolher. Até lá, quando ventilarmos doentes com ARDS temos de respeitar as PIP e os Vt de acordo com os resultados do ARDS network [5], concorde-se ou não, pois é a única abordagem que mostrou segurança e melhoria da mortalidade.
Decúbito Ventral na
Insuficiência Respiratória Aguda. Será uma “boa
volta”?
Effect of prone
positioning on the survival of patients with acute respiratory
failure
Gattinoni L, Tognoni G, Pesenti A, Taccone P, Mascheroni
D, Labarta V, Malacrida R, Di Giulio P, Fumagalli R, Pelosi P,
Brazzi L, Latini R
N Engl J Med 2001;345:568-73
Comentário (pdf):
A hipoxémia é a
manifestação fulcral do ALI/ARDS e muitas das medidas
terapêuticas instituídas nesta síndroma têm como objectivo a
sua correcção. O posicionamento em decúbito ventral é uma
dessas medidas, que além de apresentar uma boa taxa de sucesso,
é barata, exequível em qualquer UCI e desprovida de
complicações graves quando bem executada. Mas resta uma
questão, qual o impacto na mortalidade?
Foi a esta pergunta que L. Gattinoni et al. quiseram responder com o trabalho publicado no NEJM de 23/8 [1]. Para isso realizaram um ensaio multicêntrico, ao longo de quase 3 anos, em que recrutaram 304 doentes com ALI/ARDS, dos quais 152 formaram o grupo controlo (supino). Os doentes do grupo decúbito ventral foram “virados” durante 10 dias se na avaliação diária em posição supina apresentassem PaO2/FiO2 <=200 e PEEP >= 5cmH2O ou PaO2/FiO2 <= 300 e PEEP >= 10 cmH2O. A mudança de posição supina para ventral demorou em média 10 minutos, necessitou de 5 elementos e não houve complicações graves (apenas 4 extubações em 721 manobras). Estes doentes ficaram em média 7 horas em ventral e durante este período mantinham os mesmos parâmetros ventilatórios. Apesar de uma melhoria significativa dos parâmetros de oxigenação (PaO2 p=0.04, FiO2 p=0.02, PaO2/FiO2 p=0.02) não se observaram diferenças na mortalidade em comparação com o grupo controlo aos 10 dias (21% vs 25%; risco relativo 0.84; IC a 95% 0.56 a 1.27), na altura da alta da UCI (50.7% vs 48%; risco relativo 1.05; IC a 95% 0.84 a 1.32) e aos 6 meses (62.5% vs 58.6%; risco relativo 1.06; IC a 95% 0.88 a 1.28).
Os resultados deste trabalho mostram que não faz sentido aplicar a todos os doentes com ALI/ARDS o decúbito ventral, mas nalguns doentes poderá ser benéfico. Numa análise “post hoc” os autores observaram nos doentes mais hipoxémicos (PaO2 < 88) uma diminuição significativa da mortalidade no grupo decúbito ventral (23.1% vs 47.2%; risco relativo 0.49; IC a 95% 0.25 a 0.95) [1]. No entanto, este achado necessita de confirmação, como os próprios autores reconhecem.
Qual ou quais as razões para mais uma abordagem “ineficaz” na sobrevida dos doentes com ARDS?
Os critérios de inclusão no estudo foram muito alargados uma vez que é difícil recrutar estes doentes, pelo que foram incluídos doentes pouco e muito graves. Por exemplo, um doente com PaO2 = 120mmHg, FiO2 = 40% e PEEP = 10cmH2O poderia ter sido recrutado. Mesmo assim, as 30 UCIs envolvidas levaram quase 3 anos a recrutar 304 doentes, isto é, ± 10 doentes/UCI e ± 3 doentes/UCI/ano.
Como vimos os doentes do grupo decúbito ventral ficaram em média 7 horas por dia nesta posição e as restantes 17 horas na posição supina. Além disso o ensaio foi limitado a 10 dias de duração. Porque razão, os doentes não ficaram mais horas em ventral? Será que ficar 7 horas por dia em ventral é suficiente para encontrar uma diferença de mortalidade? E porquê limitar a sua utilização até ao 10º dia? Apesar de nunca haver diferenças estatísticas em termos de mortalidade a curva de sobrevivência dos 2 grupos “cruza” após o 10º dia.
Como explicar que os doentes do grupo decúbito ventral apesar de apresentarem uma melhoria significativa da oxigenação não têm uma menor mortalidade. Este paradoxo já tinha sido levantado aquando da publicação dos resultados do ARDS Network [2]. Neste trabalho, a PaO2/FiO2 do grupo Vt = 6 ml/kg foi, durante vários dias, inferior à do grupo com Vt = 12 ml/Kg, apesar da mortalidade ter sido significativamente menor. Não existe uma explicação imediata para esta aparente contradição. No entanto, não sabemos se o objectivo de conseguir uma saturação arterial de oxigénio de 90% será o mais correcto. Será que os doentes toleram maiores níveis de hipoxémia? Que efeito terá essa abordagem na mortalidade? Por tudo isto não devemos ficar optimistas com benefícios fisiológicos que algumas estratégias conseguem sem antes sabermos se de facto elas trazem algum benefício em termos de mortalidade. Para dar outro exemplo basta lembrar o que se passou com o óxido nítrico.
Devemos então abandonar o decúbito ventral nos doentes com ARDS. Creio que não. Na prática da minha UCI, o posicionamento em decúbito ventral dos doentes com ARDS está reservado para quadros com hipoxémia grave e persistente. Apesar de não haver um critério rígido, fazemos o decúbito ventral em doentes em que persiste uma PaO2/FiO2<100 após a aplicação de um PEEP considerado “óptimo” e a realização de manobras de recrutamento alveolar. Mas é importante não esquecer que mesmo nestes doentes não está demonstrado benefício desta estratégia.
Antibioterapia
empírica: protocolo rígido ou rotação de esquema
antibiótico?
Impact of a
rotating empiric antibiotic schedule on infectious mortality in
an intensive care unit
Raymond DP, Pelletier SJ, Crabtree TD, Gleason TG, Hamm
LL, Pruett TL, Sawyer RG
Crit Care Med 2001; 29:1101-1108
Comentário
(pdf):
O aparecimento de
resistência aos antibióticos é um problema importante em
Cuidados Intensivos [1]. A incorrecta utilização e a
prescrição indiscriminada de antibióticos de largo espectro
têm sido apontadas como factores determinantes para este
problema. Além da resistência entre estirpes bacterianas
“comuns”, como o staphylococcus aureus e a pseudomonas
aeruginosa, a inapropriada utilização de antibióticos
também tem sido referida como responsável pelo surgimento de
surtos endémicos e epidémicos de agentes de muito difícil
erradicação como o acinetobacter baumanni.
No nº de Junho do Critical Care Medicine vem publicado um trabalho prospectivo em que este problema é abordado [2]. Os autores estudaram ao longo de 2 anos o impacto da utilização não protocolada de antibióticos (1º ano) com a implementação de um protocolo de rotação de antibioterapia empírica em doentes cirúrgicos (geral, transplante e trauma). Do ponto de vista demográfico, gravidade e do tipo de infecções os doentes (n total = 1456) eram comparáveis nos 2 anos. Contudo a implementação da rotação antibiótica permitiu uma diminuição da mortalidade associada à infecção (38.1% para 15.5%, p < 0.0001) e da mortalidade atribuída à infecção por 100 admissões (9.6 para 2.9 mortes/100 admissões, p < 0.0001). Simultaneamente, observou-se uma diminuição dos Gram-positivos (25.4% para 18.9%, p = 0.015) e Gram-negativos multi-resistentes (13.4% para 5.8%, p = 0.0006). Registaram também uma diminuição da resistência à meticilina dos staphylococcus aureus e epidermidis, assim como diminuição da resistência à gentamicina dos enterococcus spp., pseudomonas spp. e acinetobacter spp. durante o esquema de rotação. A utilização do esquema de rotação de antibioterapia empírica influenciou positivamente os doentes (OR 6.27, intervalo de confiança 95% 2.78-14.16).
A prescrição de antibioterapia empírica rege-se por protocolos escritos em cada UCI ou por recomendações de peritos em infecciologia, por vezes compiladas em livro como é o caso do conhecido “The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy”. Este tipo de abordagem leva à utilização de um grupo restrito de antibióticos e para a mesma infecção presumida emprega-se sempre o mesmo esquema. Este trabalho, que tem uma potência estatística > 80%, mostra que a implementação de um esquema de rotação de prescrição antibiótica pode ter marcadas vantagens em termos de mortalidade e de flora bacteriana endémica na UCI. Contudo, o clínico não deve deixar de procurar activamente o agente causador da infecção, pois a antibioterapia dirigida é sempre a mais correcta e eficaz.
Para que o esquema rotação passe a ser uma recomendação é necessário mais avaliações, nomeadamente com outros antibióticos, com outros doentes e noutros países. Numa UCI sem problemas graves em termos de infecção nosocomial, não creio ser prudente implementar este esquema terapêutico. Mas numa UCI com problemas graves de estirpes multi-resistentes, em que as medidas “tradicionais” já foram esgotadas, será de ponderar a implementação de um esquema de rotação de antibioterapia empírica, em que os antibióticos a usar devem ser discutidos com as respectivas Comissões de Infecção.
Como encontrar
o PEEP óptimo?
Influence of Tidal
Volume on Alveolar Recruitment. Respective role of peep and a
recruitment maneuver
Richard JC, Maggiore SM, Jonson B, Mancebo J, Lemaire F,
Brochard L.
Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1609-13
Comentário
(pdf):
Desde a sua
descrição original por Ashbaugh que se sabe que a aplicação
de PEEP melhora a oxigenação dos doentes com ARDS. O mecanismo
deste efeito está relacionado com o recrutamento de zonas de
pulmão colapsadas as quais são de 2 tipos, atelectasias de
compressão e de absorção. Enquanto que as primeiras são
fáceis de abrir, as segundas exigem pressões muito elevadas.
Muita investigação tem sido feita no sentido de se conhecer
melhor a mecânica pulmonar para se programar o ventilador
adequadamente. As curvas PV foram durante muito tempo vistas como
a solução deste problema. Contudo recentemente, chegou-se à
conclusão que o ponto de inflexão inferior (LIP) não
representa o fim do recrutamento e que este continua por toda a
curva. Começa-se então a falar e a estudar as manobras de
recrutamento alveolar.
No nº de Junho do AJRCCM vem publicado um trabalho de J. C. Richard, F. Lemaire e L. Brochard onde este problema é abordado [1]. Aplicaram a 15 doentes com ARDS o seguinte protocolo. Realizaram uma curva PV em ZEEP para determinar o LIP e aplicaram um PEEP semelhante. De seguida ventilaram os doentes com Vt convencionais (CVt = 10 ml/kg) e Vt baixos (LVt = 6 ml/kg). Ao fim de 1 hora fizeram 2 curvas PV com PEEP e em ZEEP. Repetiram as mesmas medições depois de aplicarem uma manobra de recrutamento alveolar, que consistia numa pressão de 45 cm H2O durante 15 segundos, e depois de aumentar o PEEP em 4 cm H2O. Verificaram que ventilar com LVt era responsável por uma marcada perda de volume pulmonar. A manobra de recrutamento conseguia obter um aumento significativo de volume pulmonar (175 para 254 ml) de tal forma que os doentes com LVt ficavam com curvas PV semelhantes aos ventilados com CVt. Após o aumento do PEEP ainda se conseguia maior recrutamento tanto com LVt como CVt. Concluem que ventilar os doentes com LVt conduz a colapso pulmonar com perda de volume e que manobras de recrutamento alveolar assim como aplicar PEEP acima do LIP pode prevenir este problema.
Este trabalho tem a virtude que esclarecer alguns dos problemas actuais. Desde a publicação dos resultados do ARDS network que o dogma para ventilar o ARDS passou a ser Vt = 6 ml/kg. Esta opção tem um preço, que é a perda de volume e o colapso alveolar. São propostas neste estudo algumas soluções, mas que têm algumas fragilidades. O LIP continua a ser o guia para programar o PEEP quando já se sabe que não é um bom indicador do PEEP óptimo. Mostra as vantagens de uma manobra de recrutamento alveolar, mas depois ventilam os doentes usando o PEEP de acordo com o LIP. E por último propõe fazer PEEP 4 cm H2O acima do LIP. Os autores apesar de reconhecerem as insuficiências da curva PV e do LIP estão sempre a recorrer a ele. E isto porquê? Porque de facto não existe ainda um método consensual para determinar o PEEP óptimo. Uma abordagem possível foi proposta recentemente por M. Amato que tem a vantagem de para além de ser uma manobra de recrutamento também ser um método de se encontrar o PEEP ideal [2]. Um exemplo desta manobra pode ser visto em “Imagens em Medicina Intensiva”. O futuro dirá se é este o caminho certo!
Qual
é o “preço” de arranjar uma vaga à pressa?
Reduction in mortality after inappropriate early
discharge from intensive care unit: logistic regression triage
model
Daly K, Beale R,
Chang RW. BMJ 2001; 322: 1274-6
Comentário (pdf):
Não deve haver
ninguém a trabalhar em Medicina Intensiva que não tenha sido
alguma vez pressionado para arranjar uma vaga e consequentemente
forçado a fazer uma transferência, muitas vezes a meio da
noite, e para isso ter de escolher entre os doentes internados o
menos grave, mas apesar de tudo ainda mal. Infelizmente isto não
é a raridade, mas pelo contrário é uma situação com a qual
somos confrontados quase diariamente. Qual é o
“preço” que os doentes pagam por esta prática? Todos
sabemos que muitos dos nossos doentes morrem após a alta da UCI
(>25% da mortalidade hospitalar) [1], no entanto pouca
investigação tem sido feita para compreender as suas causas. De
uma forma geral os doentes que morrem fora da UCI têm scores de
gravidade e níveis de intervenção mais elevados no dia da
transferência [2].
No nº de 12 de Maio do BMJ, K. Daly et al. [3] apresenta um trabalho em que tenta perceber as razões da mortalidade após a transferência da UCI. Realizou um estudo observacional em que analisou cerca de 14.000 doentes de 20 UCIs britânicas com dados coligidos entre 1989 e 1998. O objectivo era construir um modelo que fornecesse aos intensivistas um índice preditivo de mortalidade após a transferência. Foram estudadas diversas variáveis mas as que compunham o modelo mais eficaz eram: idade, gravidade da doença crónica, gravidade da doença aguda, presença de cirurgia cardíaca e tempo de internamento. A mortalidade após a transferência dos doentes identificados como estando em risco era de 25% enquanto que nos outros era de 4% (risco relativo: 5.61, 4.89 a 6.44; sensibilidade 74.3% e especificidade 71.1%). O resultado desta comparação permitiu verificar que se os doentes em risco permanecessem mais 48 h na UCI, havia uma diminuição significativa da mortalidade (de 28% para 17%, p=0.011). E os autores terminam fazendo uma extrapolação. Uma vez que cerca de 1/3 dos doentes a transferir são de risco, e uma vez que a sua mortalidade diminui se permanecerem na UCI mais 48h, então vão ter de “gastar” mais dias de internamento. No estudo em causa os autores calcularam necessitar de mais 5750 dias de internamento o que implicava um crescimento em termos de oferta de camas de cuidados intensivos de 16%. Concluem que a dotação de camas de cuidados intensivos no Reino Unido deve ser aumentada.
Estes resultados vão ao encontro das conclusões de uma Comissão de Auditoria do NHS em 1999, em que se verificou que em algumas UCI 25% dos doentes (mediana 5%) eram transferidos prematuramente para disponibilizar vagas e admitir doentes mais graves. No nosso país estamos longe de conseguir realizar este tipo de auditorias. Em Portugal, a qualidade e produtividade é quase exclusivamente medida pelas nossas administrações em termos de nº de doentes admitidos e tempo de internamento. Quem é que olha a outros factores como mortalidade hospitalar, causas da mortalidade, infecção nosocomial, tipo de agentes isolados, re-internamentos precoces, etc, etc.
Há contudo algumas fragilidades neste estudo. Talvez a maior consiste no facto de não ser um estudo prospectivo randomizado o que lhe retira muito peso. Outro problema prende-se com facto de atribuir a mortalidade apenas a factores da UCI, partindo do princípio que os médicos não conseguem definir correctamente o risco e o benefício para cada doente em particular. Muitos dos factores que potencialmente influenciam a mortalidade após a transferência foram ignorados ou não avaliados, provavelmente porque não disponíveis nas bases de dados analisadas. Vou dar alguns exemplos: nº de enfermeiras por doente na enfermaria, experiência das enfermeiras, presença de médico de urgência interna, experiência do médico, presença de fisioterapeutas, disponibilidade de equipamento de monitorização, só para nomear alguns. Mas talvez o mais importante e também não estudado neste trabalho foi o potencial benefício das UCI intermédias, ou se quiserem camas para doentes muito dependentes.
Em conclusão, este estudo aponta para o facto de uma determinada UCI, ao ter um tempo de internamento muito curto, talvez isso possa traduzir que uma percentagem não desprezível dos doentes tenha sido transferida precocemente. Mas para que esta hipótese seja validada é necessário realizar um estudo prospectivo e randomizado, em que sejam avaliados outras variáveis além das estudados neste trabalho, nomeadamente factores externos à UCI.
Referências
1. Moreno R, Agthe D: ICU discharge
decision-making: are we able to decrease post-ICU mortality?
Intensive Care Med 1999; 25(10): 1035-6.
2. Smith L, Orts CM, O'Neil I, Batchelor AM,
Gascoigne AD, Baudouin SV: TISS and mortality after discharge
from intensive care. Intensive Care Med 1999; 25(10): 1061-5.
3. Daly K, Beale R, Chang RW: Reduction in
mortality after inappropriate early discharge from intensive care
unit: logistic regression triage model. Bmj 2001; 322(7297):
1274-9.
Polineuropatia dos Cuidados Intensivos. Quem a conhece, quem fala dela?
Critical
illness polyneuropathy: clinical findings and cell culture assay
of neurotoxicity assessed by a prospective study.
Druschky A, Herkert M, Radespiel-Tröger M, Druschky K,
Hund E, Becker C-M, Hilz MJ, Erbguth F, Neundörfer B.
Intensive Care Med 2001; 27: 686-693
Comentário
(pdf):
Uma pesquisa no
MEDLINE a partir de Janeiro 2000 com a palavra-chave
“ARDS” consegue obter mais de 650 referências. Com a
palavra-chave “critical illness polyneuropathy”
obtém-se apenas 15. Esta disparidade não é justificável pela
raridade desta entidade nem pela dificuldade do seu diagnóstico.
Creio que a razão principal desta diferença está no pouco
interesse que os intensivistas dão a esta situação. A
descrição da polineuropatia dos cuidados intensivos (PCI) foi
feita por Bolton et al. [1] em doentes críticos com
marcada diminuição da força muscular secundária a
degenerescência axonal e dificuldade de desmame ventilatório.
Muitos factores de risco têm sido estudados, mas as
associações mais consistentes são a sepsis e a falência
multi-orgânica.
Este comentário vem a propósito de um artigo publicado no Intensive Care Medicine de Abril 2001 [2]. Neste trabalho prospectivo avaliaram-se potenciais factores de risco da PCI em doentes ventilados mais de 4 dias, assim como encontrar o mediador neurotóxico responsável. A PCI foi diagnosticada em 57% dos doentes por critérios clínicos e electrofisiológicos. Não houve diferenças demográficas entre os doentes sem e com PCI, no entanto estes apresentaram scores de falência orgânica mais elevados (p=0.017), assim como tempos de ventilação e de desmame mais prolongados (8 vs 15 dias, p=0.005; 1 vs 5 dias, p=0.002, respectivamente). A avaliação da terapêutica efectuada, em particular corticóides, aminoglicosidos e curarizantes também não foi diferente entre os 2 grupos. Os estudos electrofisiológicos revelaram lexão axonal distal nos doentes com PCI e foram normais nos outros. A pesquisa de uma neurotoxina foi positiva em 12 dos 16 doentes com PCI e em 6 dos 12 doentes sem PCI, não havendo correlação entre a presença de neurotoxina e a PCI. Contudo, este trabalho tem algumas limitações. O número de doentes incluídos é limitado, apenas 28. Foi realizado numa UCI que apenas admite doentes neurológicos, facto que pode condicionar o aparecimento da “neurotoxina”, pois nestes doentes o sistema nervoso está sempre comprometido. Também não sabemos qual a prevalência deste mediador numa população de doentes críticos mais homogénea.
Mas além de não conhecermos bem a incidência, ainda menos sabemos acerca do tratamento desta situação. Presentemente, não há qualquer intervenção terapêutica disponível. E como é a evolução? O prognóstico vital da PCI não é grave mas o prognóstico funcional é habitualmente reservado. A recuperação desta situação é lenta e com frequência deixa sequelas incapacitantes [3].
Por tudo isto é fundamental aumentar e estimular a investigação desta complicação para que no futuro se possa identificar e prevenir os factores desencadeantes, diagnosticar precocemente e desencadear tratamentos específicos que melhorem o prognóstico da PCI.
Terapêutica Antifúngica. Será possível haver um acordo?
A
randomized, double-blind comparative trial evaluating the safety
of liposomal amphotericin B versus amphotericin B lipid complex
in the empirical treatment of febrile neutropenia.
Wingard JR, White MH, Anaissie E, Raffalli J, Goodman J,
Arrieta A and L Amph/ABLC Collaborative Study Group.
Clin Infect Dis. 2000 Nov;31(5):1155-63.
Comentário
(pdf):
A anfotericina B
convencional (desoxicolato) foi até 1990 quase uma droga órfã
na terapêutica das infecções a fungos. Já existiam outros
fármacos (1972 – flucitosina, 1982 – quetoconazol) mas
que não constituíam verdadeiras alternativas. Nos últimos 10
anos apareceram novos fármacos antifúngicos (1990 –
fluconazol, 1992 – itraconazol) e novas formulações
galénicas da anfotericina B (1995 – anfotericina B complexo
lipídico ABLC, 1996 – anfotericina B dispersão coloidal
ABCD, 1997 – anfotericina B liposómica) (as datas
referem-se à aprovação pelo FDA) [1]. No entanto, as
indicações precisas para cada um destes fármacos e/ou
apresentações ainda não está completamente definido.
Para artigo do mês, achei por bem comentar um estudo publicado em finais de 2000 apesar de não ser um artigo com doentes característicos da nossa área, mas vem ao encontro de algumas questões que o emprego de formulações lipídicas da anfotericina B levanta. Além disso vou ainda comentar outra bibliografia recente sobre esta temática.
Em Novembro de 2000 o Clinical Infectious Diseases publicou um estudo randomizado com 224 doentes neutropénicos febris após 3 dias de antibioterapia, em que se comparou a toxicidade e a segurança da terapêutica empírica com ABLC (5 mg/kg/d), com anfotericina B liposómica 3 mg/kg/d (ABL3) e também na dose de 5 mg/kg/d (ABL5) [2]. As reacções relacionadas com a administração do fármaco nomeadamente a febre e os calafrios foram menos frequentes nos doentes que fizeram ABL3 e ABL5 (p<0.01). A nefrotoxicidade foi mais frequente nos doentes que fizeram ABLC e tendo-se observado um pico de creatinina > 3mg/dl em 12.8% destes doentes, 7.1% no grupo ABL3 e 1.2% no grupo ABL5 (p<0.01 entre ABLC e ABL5). Não se encontraram diferenças no que concerne a hepatoxicidade, hipocaliémia e anemia. Apesar de não ser um objectivo 1º o sucesso terapêutico foi semelhante nos 3 grupos. Neste estudo a anfotericina B liposómica na dose 5mg/kg/d saiu claramente vencedora.
Mas este assunto não está encerrado. Não existem estudos que comparem a eficácia de 2 formulações de anfotericina B em situações de micoses documentadas. Os estudos que existem são feitos com controlos históricos ou com terapêutica empírica [3]. Apesar de todos os protocolos de abordagem dos doentes neutropénicos febris em que persiste febre após 3 dias de antibioterapia incluírem instituição de anfotericina, não existem estudos que consubstanciem a eficácia da junção de terapêutica antifúngica, com ou sem terapêutica profiláctica prévia com fluconazol. Este trabalho [2] não responde a estas dúvidas, apenas nos fornece dados sobre toxicidade comparada. Por isso, a Fujisawa, companhia que comercializa a anfotericina B liposómica nos EUA e que também financiou este trabalho tem um argumento suplementar para recomendar a sua prescrição. No entanto, quando temos vários fármacos ou formulações disponíveis para tratar uma doença estamos mais interessados em conhecer diferenças de eficácia do que em saber diferenças de toxicidade.
Apesar da relação dose:toxicidade ter melhorado muito com as novas formulações da anfotericina B, a superioridade em termos de eficácia clínica não está ainda definitivamente demonstrada em estudos comparativos, quer entre a anfotericina convencional e as formulações lipídicas, quer entre estas [1]. Por isso existem perguntas ainda sem resposta [1, 4, 5]. Quais são as indicações precisas para se escolher uma formulação lipídica em detrimento da anfotericina B convencional? Se escolhermos uma formulação lipídica qual das 3 existentes é melhor em termos de eficácia e propriedades farmacológicas? E neste caso qual a dose inicial mais apropriada? Será diferente entre as diferentes anfotericinas com formulações lipídicas? Qual é a equivalência mg a mg em termos de eficácia antifúngica entre a anfotericina B convencional e as outras 3? E por último será que em termos fármaco-económicos existe justificação para suportar a utilização das formulações lipídicas?
Como estas perguntas continuam sem resposta não existe consenso quanto à escolha mais acertada e tem havido diversas reuniões para tentar elaborar recomendações. De uma conferência de consensos planeada para responder a diversas questões, vou retirar a resposta que os 20 participantes deram a uma pergunta comum [5]: “Que terapêutica antifúngica deve ser instituída para o tratamento da candidémia em doentes não-neutropénicos?” Eis as respostas:
antifúngico |
||||
| Situação clínica | fluconazol |
itraconazol |
anfotericina B convencional |
anfotericina B formulações lipídicas |
| estável; Candida Krusei improvável; sem terapêutica anterior com fluconazol | 20/20 |
0/20 |
0/20 |
0/20 |
| estável; a fazer fluconazol >2d | 3/20 |
0/20 |
17/20 (com 5FC 7/17; sem 5FC 10/17) |
0/20 |
antifúngico |
|||||||
| Situação clínica | fluconazol |
fluconazol +anfotericina B |
anfotericina B convencional |
anfotericina B formulações lipídicas |
Fluconazol com 5FC |
itraconazol |
|
| instável; C. Krusei improvável; sem terapêutica anterior com fluconazol | 5/20 |
5/20 |
com 5FC 4/20 sem 5FC 4/20 |
2/20 |
0/20 |
0/20 |
|
5FC – 5-fluorocitosina
Por tudo isto a Infectious Diseases Society of America (www.idsociety.org) recomenda como terapêutica de 1ª escolha para as infecções a Candida a anfotericina B desoxicolato [6]. As formulações lipídicas foram aprovadas para terapêutica de 2ª linha em situações de intolerância ou refractárias à terapêutica convencional. Outras sociedades e conferências fazem recomendações muito semelhantes [4, 5].
Em conclusão, nos últimos anos têm aparecido novos fármacos antifúngicos e novas formulações galénicas da anfotericina B. No entanto, apesar destas formulações terem constituído um importante avanço em termos farmacológicos e de redução da toxicidade, ainda nenhuma provou maior eficácia que a anfotericina B convencional no tratamento das infecções a Candida.
Referências
1. Dismukes WE: Introduction to
antifungal drugs. Clin Infect Dis 2000; 30(4): 653-7.
2. Wingard JR, White MH, Anaissie E,
Raffalli J, Goodman J, Arrieta A: A randomized, double-blind
comparative trial evaluating the safety of liposomal amphotericin
B versus amphotericin B lipid complex in the empirical treatment
of febrile neutropenia. L Amph/ABLC Collaborative Study Group.
Clin Infect Dis 2000; 31(5): 1155-63.
3. Bennett J: Editorial response:
choosing amphotericin B formulations-between a rock and a hard
place. Clin Infect Dis 2000; 31(5): 1164-5.
4. Management of deep Candida infection
in surgical and intensive care unit patients. British Society for
Antimicrobial Chemotherapy Working Party. Intensive Care Med
1994; 20(7): 522-8.
5. Edwards JE, Jr., Bodey GP, Bowden RA,
et al.: International Conference for the Development of a
Consensus on the Management and Prevention of Severe Candidal
Infections. Clin Infect Dis 1997; 25(1): 43-59.
6. Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD, et al.:
Practice guidelines for the treatment of candidiasis. Infectious
Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2000; 30(4): 662-78.
Sepsis: finalmente uma terapêutica nova e também eficaz?
Efficacy and
safety of recombinant human activated Protein C for severe sepsis
Bernard GR, Vincent JL,
Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, Steingrub
JS, Garber GE, Helterbrand JD, Ely EW, Fisher CJ for the
Recombinant Human Activated Protein C Worlwide Evaluation in
Severe Sepsis (PROWESS) Study Group. N Engl J Med 2001;344:699-709
Comentário (pdf):
Os últimos 20
anos da investigação na área da sepsis e sepsis grave têm
sido caracterizados por sucessivos fracassos. A sepsis não tem
uma única terapêutica específica nova e o tratamento continua
a ser o suporte vital, associado aos antibióticos e à cirurgia.
Talvez por isso, a mortalidade da sepsis grave continue a ser de
30 a 50% [1] apesar dos avanços da medicina intensiva.
As citoquinas inflamatórias têm a capacidade de activar a coagulação e inibir a fibrinólise e por outro a trombina estimula diversas vias pró-inflamatórias. A Proteína C activada é um anticoagulante endógeno uma vez que inactiva o FVa, FVIIIa e PAI-1 (plasminogen-activator inhibitor 1). Desta actividade resulta a modulação da coagulação e inflamação na sepsis grave.
Na revista de 8 de Março do N Engl J Med vem publicado um trabalho de Bernard et al. intitulado “Efficacy and safety of recombinant human activated Protein C for severe sepsis” [2]. Neste ensaio estava prevista a inclusão de 2280 doentes, mas foi interrompido precocemente pois a diferença de mortalidade entre os grupos excedia o esperado. No total foram estudados 1690 doentes (840 placebo, 850 proteina C activada humana recombinante ou drotrecogin-a activada). A mortalidade ao 28º dia no grupo placebo foi de 30.8% e no grupo terapêutico 24.7%, isto é observou-se uma redução do risco relativo de morte de 19.4% (intervalo de confiança de 95%, 6.6 a 30.5%) e uma redução de risco absoluto de 6.1% (intervalo de confiança de 95%, 1.9 a 10.4%, P=0.005). Este benefício era independente da idade, gravidade da sepsis, número de falências orgânicas, local da infecção e tipo de bactéria envolvido. Com esta terapêutica salva-se uma vida por cada 16 doentes tratados [3].
Apesar destes resultados animadores são necessárias algumas reflexões:
1.critérios de inclusão – Neste estudo foram incluídos doentes com sepsis grave (70% em choque e 75% ventilados) mas com menos de 24 horas de evolução. Será que estes resultados são extrapoláveis para doentes com sepsis grave há mais de 24 horas, que é o habitual nas nossas UCIs? E nos doentes com sepsis não complicada, terá algum benefício?
2.critérios de exclusão – O risco de hemorragia associada à terapêutica com drotrecogin-a activada levou os autores a excluir do estudo doentes em risco de necessitarem de cirurgia, submetidos a cirurgia recente, traumatizados graves, plaquetas<30.000, etc.. Um número significativo dos nossos doentes sépticos pertencem exactamente às situações descritas estando à partida excluídos desta terapêutica adjuvante. E qual foi a mortalidade dos doentes sépticos mas excluídos do estudo?
3.redução da mortalidade em certos subgrupos – Foi feita mas não integralmente apresentada a análise da mortalidade por sub grupos. A mortalidade entre os doentes com défice de Proteína C foi de 32.1% no grupo placebo e de 25.7% no grupo drotrecogin-a activada, isto é uma redução absoluta de 6.4% (P=0.009). No entanto, nos doentes sem défice de Proteína C, a mortalidade foi de 26.7% no grupo placebo e de 15.6% no grupo drotrecogin-a activada, isto é uma redução absoluta de 11.1% (P=0.06). Fica por explicar a razão da aparente maior eficácia da drotrecogin-a activada nos doentes sem défice de Proteína C. Será que se devem usar doses diferentes de drotrecogin-a activada em função da actividade da proteina C de cada doente? Será que se devem usar diferentes tempos de administração?
4.coagulação e inflamação – Foi significativa a diminuição dos d-dímeros e da interleucina-6 (IL-6) durante a infusão da drotrecogin-a activada. Estes marcadores demonstram de uma forma indirecta o efeito sobre a coagulação e inflamação desta terapêutica. No entanto, cerca de 24 horas após a suspensão da infusão o valor dos d-dímeros do grupo drotrecogin-a activada (IL-6 não foi apresentado) aproxima-se muito do grupo placebo. E mais, não há informação acerca do que se passa com os d-dímeros e a IL-6 após o dia 7, isto é, não se sabe se esta diferença persiste ou não nas semanas seguintes.
5.duração da terapêutica – A drotrecogin-a activada foi administrada durante 96h. Apesar das melhorias observadas existem dados que apontam para a existência de recrudescimento do processo inflamatório após a suspensão da terapêutica, nomeadamente aumento dos d-dímeros e da IL-6. Os próprios autores consideram pertinente testar esta terapêutica por períodos mais alargados. Seria também importante tentar definir critérios de suspensão e de reinício da terapêutica.
6.mortalidade – Outro problema deste estudo consiste em apenas considerar a mortalidade ao 28º dia. Os dados relativos à mortalidade na UCI e hospitalar não são fornecidos. Apesar da diminuição significativa da mortalidade no grupo drotrecogin-a activada, esta foi de 24.7%, isto é, 1 em cada 4 doentes morreu. Embora seja pura especulação da minha parte, creio não estar muito longe da verdade, se arriscar para a mortalidade hospitalar um valor entre os 30 e os 35%, ou seja, 1 cada 3 doentes morreu.
Por outras palavras, mesmo com este avanço, os números da mortalidade continuam decepcionantes. Há portanto necessidade de mais investigação básica e clínica, assim como continuar a testar outras hipóteses com potencial terapêutico, como por exemplo os corticóides em baixa dose de forma continuada [4]. Outra abordagem possível consiste em administrar tratamentos diferentes em função do tipo e do ponto de partida da sepsis, contrariando a abordagem clássica em que existe apenas um tratamento para “todas as sepsis”.
Este trabalho merece uma leitura atenta e crítica, pois está muito bem feito. No entanto, a eficácia da drotrecogin-a activada na terapêutica da sepsis grave não deve ser encarada com excesso de entusiasmo, nem como uma “poção mágica” para o tratamento da sepsis. Não é ainda a saída do túnel é apenas uma pequena luz muito ao fundo do túnel...
Referências
1. Rangel-Frausto MS, Pittet D, Costigan M, Hwang T, Davis
CS, Wenzel RP: The natural history of the systemic inflammatory
response syndrome (SIRS). A prospective study. Jama 1995; 273(2):
117-23.
2. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al.: Efficacy and
safety of recombinant human activated protein C for severe
sepsis. N Engl J Med 2001; 344(10): 699-709.
3. Matthay MA: Severe sepsis--a new treatment with both
anticoagulant and antiinflammatory properties. N Engl J Med 2001;
344(10): 759-62.
4. Bollaert PE, Charpentier C, Levy B, Debouverie M, Audibert G,
Larcan A: Reversal of late septic shock with supraphysiologic
doses of hydrocortisone. Crit Care Med 1998; 26(4): 645-50.
Comentário
(pdf):
A estatística tem
sido encarada como uma “Máquina Descodificadora de Factores
de Risco”, os quais muitas vezes não fazem qualquer
sentido. No entanto, como o nosso domínio da estatística é
muito frágil ou mesmo inexistente, temos pouca capacidade para
questionar tais resultados. Somos constantemente bombardeados por
informação científica com resultados positivos ou magníficos
efeitos, acompanhados por P brilhantes! E raramente se vê uma
publicação de um ensaio negativo.
No nº de 27 de Janeiro do BMJ vem um artigo sobre este problema o qual recebe do editor a recomendação de uma leitura atenta. Isto porque os autores fazem uma análise detalhada e crítica sobre os problemas que o teste de significância levanta e sobre o peso que as afirmações “significativo” e “não significativo” têm.
O teste de significância desenvolvido por RA Fisher há quase 60 anos, tinha por objectivo medir a probabilidade de rejeitar a hipótese nula sendo ela verdadeira. Fisher proponha um P< 0.05 como aceitável para concluir que se podia rejeitar a hipótese nula, mas frisava que não era um resultado absoluto. E mais, achava que um P de cerca de 0.05 não devia ser usado para tirar conclusões definitivas mas antes para o investigador fazer um novo ensaio!
Para obviar o problema da interpretação subjectiva do valor de P, Nyeman e Pearson desenvolveram o teste de hipóteses. Como vimos, o P mede a probabilidade de rejeitar a hipótese nula sendo ela verdadeira. Nyeman e Pearson chamaram a esta probabilidade erro tipo I ou a. Mas preocuparam-se com um outro erro, o erro tipo II ou ß, que é a probabilidade de aceitar a hipótese nula quando ele é falsa. O poder estatístico de um estudo, definido como 1– ß, é a probabilidade de rejeitar a hipótese nula sendo ela falsa. O motivo mais frequente de erro tipo II é a pequena dimensão da amostra. Por este motivo, efeitos clínicos importantes observados em ensaios pequenos são rotulados como “não significativos” e ignorados, enquanto que os resultados “significativos” são quase sempre assumidos como reais benefícios terapêuticos.
O cálculo do tamanho da amostra pode agora ser feito conhecendo o erro tipo I e tipo II, a variância da amostra (s2) e a dimensão do efeito (d). Aceitando um erro tipo I de 5% e tipo II de 20%, o tamanho da amostra pode ser calculado com a seguinte fórmula n=16 s2/d2, para conseguir um poder estatístico de 80%. O problema é que são raros os trabalhos que se preocupam com o erro tipo II e com o poder estatístico.
O erro de interpretação mais frequente de um valor de P é o de considerá-lo como a probabilidade da hipótese nula ser verdadeira. E sempre que um resultado for “significativo” afirmamos que a hipótese nula não é provavelmente verdadeira. É aqui que reside o maior problema. Para exemplificar esta afirmação os autores dão um exemplo que passo a descrever. Partem de 2 premissas iniciais; que a proporção de hipóteses nulas falsas é de 10%, ou seja, 90% das hipóteses testadas são incorrectas ou estão mal formuladas e de que em média o poder estatístico dos estudos é de 50%. Suponhamos que vamos fazer 1000 estudos e rejeitamos a hipótese nula se P<0.05. Resulta da 1ª afirmação que em 100 ensaios a hipótese nula é de facto falsa (tratamento eficaz). Como o erro tipo II é de 50% vamos rejeitar a hipótese nula apenas em 50 estudos! Nos 900 trabalhos em que a hipótese nula é verdadeira (tratamento ineficaz), com um nível de significância de 5% vamos rejeitar em 45 trabalhos este resultado.
| resultado do estudo | hipótese nula verdadeira (tratamento ineficaz) |
hipótese nula falsa (tratamento eficaz) |
total |
| aceitar a hipótese nula | 855 |
50 |
905 |
| rejeitar a hipótese nula | 45 |
50 |
95 |
| total | 900 |
100 |
1000 |
Em suma, dos 95 ensaios com “diferenças estatisticamente significativas” (p<0.05), 45 (47%) são hipóteses nulas verdadeiras, isto é, estamos a aceitar tratamentos ineficazes como eficazes ou a considerar factores de risco virtuais. Em quase metade dos casos em que rejeitámos a hipótese nula não o devíamos ter feito.
Por isso, os autores consideram o limiar de P<0.05 para rejeitar a hipótese nula muito baixo. Então que nível devemos usar? Antes de responder a esta questão temos de ver como e quando surgiu o P<0.05. Estava-se no princípio do século XX, não havia máquinas calculadoras e muito menos computadores, e por isso os cálculos estatísticos demoravam dias e dias de trabalho. Portanto era razoável aceitar 5% de falsos positivos pois eliminaria a maioria dos erros. Hoje, ninguém faz os cálculos estatísticos manualmente e, além disso, os autores consideram que a proporção de hipóteses testadas com significado diminuiu e é inferior a 10%. Daqui resulta que a utilização de um P<0.05 tem um baixo valor preditivo para rejeitar a hipótese nula.
A proporção de resultados significativos que são falsos positivos diminui à medida que aumenta o poder estatísticos dos estudos. Os autores aconselham utilizar P<0.001 como solução para se ter maior certeza na rejeição correcta da hipótese nula. Outro método consiste em aumentar a qualidade das medições de forma a aumentar o poder estatístico sem ter de aumentar o tamanho da amostra. Finalmente os autores propõem melhorar a qualidade da formulação das hipóteses a testar como forma de diminuir os erros.
Mas estas melhorias só se fazem sentir se as redacções das revistas as adoptarem. A apresentação dos intervalos de confiança nos anos 80 foi um primeiro passo nessa clarificação. Em acréscimo os autores propõem a apresentação do valor absoluto do P e quanto mais pequeno ele for maior a probabilidade da hipótese nula ser correctamente rejeitada, isto é, maior a probabilidade do tratamento ser de facto eficaz.
Este trabalho vem fazer uma análise muito crítica sobre vários dos pilares da medicina actual, nomeadamente na utilização corrente da estatística e acima de tudo na forma como as conclusões da medicina baseada na evidência são obtidas. Uma inversão deste cenário passa pela nossa atitude ao investigar mas também ao ler. Passa também pelas revistas, pois é necessário apertar as normas de publicação. Em face do que ficou dito resta perguntar. Qual a proporção de tratamentos ineficazes que foram considerados como benéficos usando os métodos correntes? Não há resposta para esta pergunta, mas seguramente que não são zero, e segundo os autores podem atingir quase 50%...
Altman DG:
Practical Statistics for Medical Research, 1st ed. Londres:
Chapman & Hall, 1995.
Swinscow TDV: Statistics at Square One. , 9th ed: BMJ Publishing
Group, 1997.( http://www.bmj.com/collections/statsbk/13.shtml)
Outra vez
a Proteína C-Reactiva...
The Renaissance of C Reactive Protein (BMJ 2001;322:4-5)
Comentário
(pdf):
Desde o meu
estágio de cuidados intensivos, já lá vão 10 anos, que fui
alertado pelos Dr. João Cunha e Dra. Margarida Resende para o
papel da Proteína C-Reactiva (PCR) no diagnóstico e
monitorização da sépsis. Desde então, a determinação
diária da PCR é minha prática corrente e o seu estudo, uma das
minhas preferências.
Um dos investigadores que mais contribuiu para a demonstração do papel da PCR como marcador da sépsis foi Mark Pepys. O seu grupo desenvolveu um vasto trabalho que vai desde estudos moleculares até à utilização clínica [1].
No primeiro número de 2001 do BMJ, o próprio Mark Pepys escreve um pequeno editorial que intitula “The renaissance of C reactive protein” [2]. A discussão acerca do papel da PCR na monitorização de doenças infecciosas ou inflamatórias, e na avaliação da resposta à terapêutica é um assunto ultrapassado. Contudo, mais recentemente novas utilizações para a PCR têm sido propostas ou redescobertas.
Nos doentes com angina estável e instável o valor da PCR correlaciona-se com o aparecimento de acidentes coronários [3]. O que não se sabe, é se o valor da PCR reflecte a inflamação arterial ou é resultado de qualquer outro processo inflamatório. Outra pergunta que também ainda não tem resposta, é saber se a PCR propriamente dita pode contribuir para a aterotrombose. Esta hipótese é consubstanciada pelo facto da PCR estabelecer ligações com as LDL, com a consequente activação do complemento e de vários outros processos inflamatórios. No entanto, só com o bloqueio selectivo da PCR se saberia qual o seu potencial papel patogénico. O facto das estatinas não actuarem apenas sobre colesterol, mas também diminuírem a PCR, sugere que parte do seu efeito seja mediado pela supressão da inflamação [4].
A produção de PCR aumenta em todos os doentes com enfarte agudo do miocárdio (EAM) e o valor máximo atingido correlaciona-se com a mortalidade precoce e tardia. Além disso, todos os EAM fatais apresentam elevados níveis de complemento activado e de PCR. É já conhecido que a activação de complemento contribui para a área de enfarte, e que a PCR activa o complemento. Por isso, pensa-se que a PCR aumenta a área de enfarte. Em suma a PCR é um novo factor de risco de doença cardiovascular e estes achados talvez levem ao desenvolvimento de fármacos que a neutralizem.
As excelentes correlações encontradas entre a PCR e a actividade duma doença resultam da resposta de fase aguda à doença primária, mas também podem ser o resultado do próprio efeito deletério da PCR sobre os mesmos tecidos lesados. Assim, ao determinarmos a PCR poderíamos estar a medir 2 vertentes do seu nível, a própria causa desse nível assim como o efeito desse nível sobre os tecidos.
Este curto mas brilhante editorial constitui um ponto de reflexão sobre o valor da PCR como marcador de diversas situações correntes, assim como sobre o seu potencial papel patogénico. Quanto mais PCR um doente produz, mais doente ele fica...
1. Pepys MB: The acute phase response and C-reactive protein. In: Weatherall DJ LJ, Warell DA, ed. Oxford Textbook of Medicine, 3rd edition ed, vol 2. Oxford: Oxford University Press, 1995; 1527-33.
2. Pepys MB, Berger A: The renaissance of C reactive protein. It may be a marker not only of acute illness but also of future cardiovascular disease. Bmj 2001; 322(7277): 4-5.
3. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, et al.: The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina [see comments]. N Engl J Med 1994; 331(7): 417-24.
4. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, Sacks F, Braunwald E: Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Circulation 1999; 100(3): 230-5.
Effects of
Computarized Physician Order Entry on Prescribing Practices (Arch Intern Med 2000;160:2741-2747)
Comentário (pdf):
Apesar dos
avanços em diversos campos da Medicina, a forma como se faz a
prescrição terapêutica pouca ou nada mudou. Letra ilegível,
escolha incorrecta do fármaco, sub e sobredosagem,
desconhecimento de certas interacções medicamentosas, etc.,
etc., são potenciais fontes de erro [1]. Calcula-se que os erros
de prescrição estejam entre as 10 primeiras causas de morte nos
EUA [2]. Têm sido adoptadas diversas estratégias para melhorar
este problema. Realização de accções de formação, que são
eficazes mas de efeito limitado no tempo. Revisão individual das
precrições pelo farmacêutico hospitalar, fazendo sugestões
sempre que algum problema é detectado. Este é o sistema usado
na minha UCI, mas é caro, o seu efeito diminui com o tempo [3]
e, no meu caso, não tem uma cobertura de 24 horas.
A terceira alternativa é a utilização de suporte informático. A implementação desta estratégia foi feita na Universidade de Harvard e os resultados recentemente publicados [3]. Em 1993 foi construida uma rede interna de computadores (cerca de 1 por cada 3 camas), assim como um programa de prescrição com uma folha de prescrição estruturada onde o médico escolhia o nome do fármaco, via de administração, dose, frequência de administração, duração da terapêutica, assim como outras instruções que achasse necessárias. A prescrição podia ser feita em qualquer local do hospital e o acesso à prescrição era feito por “password” individualizada. Durante a prescrição o programa apresentava recomendações, avisos, alertas sobre a dose ou o intervalo de administração, por exemplo, mas a escolha final de cada item cabia sempre ao médico. Era inclusivamente dada a liberdade para prescrever com doses não recomendadas.
A avaliação dos resultados da implementação deste projecto foi limitada a 4 aspectos: selecção de fármaco (escolha de antagonista H2), dose a administrar (desvio em relação à média), intervalo de administração (ondanstrom) e outras recomedações. Vou apenas comentar a 1ª e 3ª. A utilização do antagonista H2 recomedado pela Comissão de Farmácia e Terapêutica do referido hospital, neste caso a nizatidina, passou de cerca de 15% para os 90% (p<0.001). Este comportamento manteve-se nos anos seguintes. Antes da utilização do sistema informático quase 90% das precrições de ondanstrom especificavam 4 tomas diárias, enquanto que a precrição das suficientes 3 tomas constitiuia menos de 6%. Após a implementação do programa, as proporções passaram para 13% e 75% respectivamente (p<0.001 para ambas as comparações).
O sucesso deste programa passou muito pelo facto de continuar a ser o médico, e não o computador, a tomar a decisão final. Mas também porque os médicos gostaram da forma como o programa os auxiliava na prescrição. Num inquérito interno de avaliação ao sistema, as característica mais apreciadas foram: apresentação de doses standard e intervalos de administração, revisão automática da prescrição e possibilidade de acesso e prescrição em qualquer local do hospital.
Falta falar de custos. A preços de 1993 a implementação do sistema (hardware, software, desenvolvimento e manutenção) custou 700.000 dólares, ou seja cerca de 150 mil contos. Muito dinheiro concerteza. Contudo, só as alterações resultantes da mudança de precrição de ondanstrom resultaram numa economia de 55 mil contos durante o 1º ano! Globalmente os autores estimam ter conseguido uma redução entre 5 e 10 milhões de dólares anuais nos gastos hospitalares! Acresce que, nos anos seguintes, a manutenção anual do sistema e a introdução de novos fármacos foi feito a um custo muito reduzido.
Em Portugal existem alguns hospitais onde se começam a dar os primeiros passos nesta área, mas na maioria, a prescrição terapêutica é feita de forma clássica, isto é, à mão. Mas mais ambicioso que desenvolver um sistema a nível hospitalar, seria a criação de um sistema de prescrição nacional implementado em rede, construido com base no Formulário, por exemplo. Ter-se-iam de fazer algumas adaptações dependentes das especificidades de cada hospital, e em que as ordens seguiriam directamente para as respectivas farmácias hospitalares. A resistência a estes desenvolvimentos vêem também muito dos próprios médicos que os olham com desconfiança, como restrição à liberdade de prescrição ou mesmo como medidas restritivas. Este comportamento resulta essencialmente do desconhecimento. Por todas as vantagens da prescrição electrónica já apresentadas, há mesmo quem proponha o abandono da prescrição manuscrita [4].
Referências
1. Armstrong EP, Chrischilles EA: Electronic prescribing and monitoring are needed to improve drug use. Arch Intern Med 2000; 160(18): 2713-4.
2. Kohn LT, Corrigan JM, Donaldson MS: To Err Is Human: Building a Safer Health System. Washington, DC: National Academy Press, 1999.
3. Teich JM, Merchia PR, Schmiz JL, Kuperman GJ, Spurr CD, Bates DW: Effects of computerized physician order entry on prescribing practices. Arch Intern Med 2000; 160(18): 2741-7.
4. Schiff GD, Rucker TD: Computerized prescribing: building the electronic infrastructure for better medication usage. Jama 1998; 279(13): 1024-9.
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UTILITÁRIOS
| Os textos da página “Artigo do Mês” são da autoria do Dr. Pedro Póvoa, Unidade de Cuidados Intensivos do Hospital Garcia de Orta, Almada, Portugal |
| Data de criação: 27 de
Novembro de 2000 Última actualização: 9 de Dezembro de 2001 Copyright©2000, 2001 |
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